系统生物医学中的生物信息学问题

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—香山科学会议第420次学术讨论会综述

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6 _; b5 i, Z9 S% `: g近年来，随着环境污染加剧、科技进步和人类生活节奏的加快，使慢性复杂疾病，如癌症、代谢疾病和神经退行性疾病等发病率逐年升高，严重威胁人类健康。如何探索癌症等复杂疾病的致病机制，达到科学而个体化的预防、诊断和治疗此类疾病，都是亟待解决的现代医学难题，无论是基础医学研究还是临床医学实践都面临着巨大的挑战和发展机遇。由于现代生命科学的研究方式主要集中在特定组织器官，甚至是某一组织细胞的信号传导与代谢机制，缺乏对人的整体认识。因此近年来兴起了一个新的学科“系统生物医学”，该学科在国内外得到了高度关注，它将信息学与生物学及医学密切结合，形成一个从整体视角探索人类疾病发生发展过程的学科，为解决现代医学难题提供了新的思想与方法，伴随着基因组、蛋白质组和代谢组等高通量组学技术的发展，在生物信息学方法和技术的支持下，系统生物医学已经快速发展成为一个重要的研究领域。
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然而，什么是系统生物医学，系统生物医学的研究内容如何定位，系统生物学和系统生物医学的联系与区别是什么，生物信息学如何更好的在系统生物医学研究中发挥作用等科学问题，都还有待进一步明确。为了探讨和明确这些问题，2012年4月18～19日在北京召开了以“系统生物医学中的生物信息学问题”为主题的香山科学会议第420次学术讨论会。刘德培教授，孙之荣教授和田亚平教授担任会议执行主席；来自全国高等院校、科研院所和医疗机构的40余位专家学者应邀参加了本次科学会议，他们分别从事基础医学、临床医学、药物科学、病毒学、生物信息学、系统生物学等领域的研究工作。会议中心议题包括：“适合人类健康与重大疾病预警的生物信息学新的技术方法探索”，“系统生物医学与高性能科学计算”，“信号通路调节的基因网络及其在癌变中的作用”。

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刘德培教授作了题为“系统生物学与系统生物医学”的主题评述报告，结合科研实例介绍了系统生物学与系统生物医学。系统生物学是建立在基因组学、转录组学等不同层次的组学基础上的交叉研究领域，以生物系统中所有组成成分（基因、RNA、蛋白质等）为研究对象，研究它们的构成及在特定条件下（如遗传、环境等）的相互关系，结合数学与计算科学，最终期望建立描述生物系统的结构和行为的模型。系统生物学在生物学研究中日益发挥出重要作用，将系统生物学的思想和研究方法应用到医学研究中，逐渐发展产生了“系统生物医学”这一全新的学科。系统生物医学以人体、疾病和防治措施为研究对象，整合分析基础研究、临床实践和观察的资料、数据，期望从整体视角揭示人体的生理和病理机制，提供科学与个体化诊、防、治方法和措施。系统生物医学的特色是全方位立体化多视角地研究生命全过程与疾病全过程，从系统层面揭示疾病发生发展过程中个体基因差异、环境因素、生理功能特征、神经心理因素等关联作用。系统生物医学的一个重要应用目标是实现个体化医疗，即基于个人基因组和临床生理指标等信息，实现更便捷、准确的疾病预警和诊断，采取因人而异的预防和治疗方式。针对系统生物医学的发展目标，刘德培教授提出了9P医学的概念，即保护健康（Protecting health）、促进健康（Promoting health）、延长健康寿命（Prolonging healthy life span）、预测疾病（Predicting diseases）、预警疾病（Pre-warning diseases）、公共卫生政策（Population）、个人参与（Participation）、在9P医学对人类健康的系统维护，最终实现新3P医学，即延长健康寿命（Prolonging healthy life span）、预防疾病（Preventing diseases）和个体化治疗（Personalization）。

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孙之荣教授从生物信息学家的视角作了题为“生物信息学在系统生物医学中的应用”的主题评述报告，以研究实例阐述了生物信息学在系统生物医学研究中可以做些什么，并提出问题探讨如何更好地促进生物信息学与医学研究的合作。他将生物信息学在系统生物医学研究中可做的研究工作概括为“信息”、“模型”和“预测”三个方面。首先，“信息”是指对实验与临床数据的处理、存储与整合分析，生物信息学在医学系统生物学研究中尤其要重视的是临床数据（包括生理指标，精神状况，生活习惯，疾病家族史等），如何分类整理并以一种安全且便于检索、分析的形式存储临床数据，如何整合基因与分子水平的实验数据和临床数据进行分析等问题都是亟待解决的生物信息学问题。其次，“模型”是指基于信息分析的结果，建立疾病发生发展的机理模型以及预测、诊断模型等，在系统生物医学的研究中，这些模型可以是基因与分子水平的网络模型，更应该包括细胞、组织、个体以及人群等各个不同层面的系统模型。最后，生物信息学在临床医学中的一个关键作用是“预测”，即基于疾病机理模型和信息分析结果，根据病人的个体化数据，进行诊断预测和预后预测等。他指出，近年来，生物信息学与医学尤其是临床医学的合作研究日益加强，但是其中存在很多问题，比如研究目标和对象的差异，数据信息的缺失与不足，以及基础研究结果向临床转化的困难等，这些都是本次会议需要讨论的，以促进更好地合作研究，推动系统生物医学的发展。

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% r* ]; M. P$ Q讨论中张春霆教授强调必须明确什么是系统生物医学，研究范畴包括哪些内容，不能变成一个什么都能装的“筐”。强伯勤教授认为系统生物医学是一个还在发展中的研究领域，应该以发展的眼光，围绕系统生物医学中的生物信息学问题讨论目前以及未来的研究内容和方法。专家们认为：系统生物医学是医学发展的重要方向，需要充分结合各种组学技术、生物信息学与临床实践等方面，探索其研究内容和方法；系统生物医学与系统生物学的区别在于其以人体和疾病为中心，紧密结合临床医学的防、诊、治。目前生物信息学与实验科学和临床医学存在脱节问题，需要增强合作与交流，更紧密的结合在一起；生物信息学需要发展更好的方法对海量数据降噪、过滤，从而分析得到更有价值的信息，建立疾病的量化模型；对于疾病发生发展过程的研究，需要发展具有动态特征数据的生物信息学分析方法；需要发展整合分析基因与分子水平的实验数据和临床数据的生物信息学方法；目前中国还没有具有特色的国家级生物与临床数据库，而临床数据是系统生物医学发展中不可或缺的一部分，建立标准化的临床信息相关的数据库，不仅是系统生物医学发展的需求，更是国家战略的需要。

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  D" M% a$ @2 `' F) W$ x 围绕中心议题——“适合人类健康与重大疾病预警的生物信息学新的技术方法探索”，陈润生研究员、田亚平教授、金奇教授和鲁志研究员分别作了报告。与会专家探讨了生物信息学的定量模型在系统生物医学中的发展与应用的前景与障碍，疾病发生发展动态研究方法，多靶点、多通路的致病机制与药物设计研究，实验与临床的数据质量控制方法与降噪过滤方法，以及异病同质与同病异质的个体化诊疗方式。
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围绕中心议题——“系统生物医学与高性能科学计算”，陈洛南研究员、蒋建东教授、李霞教授、蒋澄宇教授和韩敬东研究员分别作了报告。与会专家重点讨论了临床疾病动态研究的方法和数据需求，与个体化药物相适应的系统生物学研究内容，临床理化指标与疾病性状以及基因之间的网络和动态网络构建的可行性与方法。
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围绕中心议题——“信号通路调节的基因网络及其在癌变中的作用”，罗时文教授、聂宇博士、郑晓飞教授及杨剑副研究员分别做了报告。与会专家具体讨论了网络与通路分析在疾病研究中的方法及意义，ncRNA参与基因调控作用的研究方法，传染病防控等群体层面的系统生物医学研究的内容与方法等问题。

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在深入讨论的基础上，与会专家对我国系统生物医学的发展方向达成共识，建议应重点开展以下四个方面的研究工作:


/ ?+ T& i8 W) q/ m6 k6 Z- ^（1） 复杂疾病的生物信息学方法表述。具体包括：生物医学资源的建立（数据和标本的标准化）；发展基于不同层次组学（尤其是医学中特有的一些组学，例如疾病组学）的生物信息学方法；发展整合不同组学，水平和纵向相结合立体研究的生物信息学方法；生物信息学理论研究与临床研究相结合，进行复杂疾病的动态性、阶段性以及受环境、社会，心理等因素作用的致病机理研究。

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; ~* Q3 I+ l8 L5 s5 n3 ~5 m（2）系统生物医学用于疾病的预防和诊疗。具体包括：重大疾病的风险因素（因子）的发现、整合，相关疾病网络的建立及用于疾病诊断、风险评估，指导预防、诊断、治疗和预后；基于多源生物医学和临床数据，建立系统生物医学辅助诊断系统，进行诊断和个体化治疗；基于生物信息学发现新的疾病发生发展动态机制，通过临床实践验证其可靠性与价值。
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（3）运用系统生物医学进行新药研发。具体包括：运用系统生物医学的理论和方法来研究、识别新药靶点，从网络和多靶点的角度研究和开发新药；从多组学的角度来评价药物，实现个体化治疗。

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4 Y; V2 O+ ^* h, g6 u% f（4）系统生物医学的平台建设。具体包括：建立复杂疾病的数据信息资源库，包括临床数据与生物医学组学（基因组，转录组，蛋白组，代谢组表观遗传组等）；面向临床应用，建立系统生物医学相关硬件平台；研究建立复杂疾病的生物信息学分析软件，用于疾病诊断和风险评估，指导预防、诊断、治疗和预后；系统生物医学相关人才的培养及平台推广。
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; ]1 p2 E9 g/ ?- w' J% m" h最后，张春霆院士针对“系统生物医学”这一新兴学科的建设与发展，提出四点建议，第一、要出版专门的系统生物医学刊；第二、定期或者不定期地召开全国性、世界性的学术会议；第三、建议国家对系统生物医学立项研究；第四，希望有关部门成立系统生物医学专门的研究所或实验室。通过这四项举措，结合我国地大物博、人口众多和疾病复杂的特点及临床与基础研究优势，必将使我国“系统生物医学”引领国际发展趋势。
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