诺奖得主Cell特写文章：miRNA新角色

小丫

2012年5月10日
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+ N, K* k# ^" g: s) ?- R来自麻省理工，霍德华休斯医学院的研究人员发表了题为“Roles for MicroRNAs in Conferring Robustness to Biological Processes”的综述文章，探讨了小分子RNA（miRNAs）如何应对复杂波动的外界环境，缓冲机体生物学网络功能。这篇宏观统筹文章公布在Cell杂志上，并作为前言特写文章推荐，目前文章免费阅读。
/ G) B. x2 j& a6 _& B领衔撰写这篇文章的是1993年诺贝尔生理学或医学奖获得者、美国麻省理工学院（MIT）教授、前美国总统科技顾问Phillip A. Sharp教授，Sharp教授是分子生物学和生物化学领域的著名科学家，于1977年发现了真核基因中的RNA剪接现象，并因此与Richard J. Roberts共同获得1993年诺贝尔奖。目前，Sharp教授致力于对癌症的系统生物学研究，包括癌症相关基因表达的分子生物学研究和RNA剪接机理的研究。  
/ X! w, ~9 G: H) e) [' S9 C: b面对环境和遗传的波动变化，生物系统采用了各种不同的机制来维持其功能。目前有越来越的证据表明，miRNAs作为一种基因表达转录后抑制因子，能通过加强转录过程，以及减少异常转录，从而帮助增强生物进程的强健性（Robustness）。并且这种分子也参与了一些网络作用，这有助于防止转录拷贝数量的随即波动。
所谓强健性是指生物体面对遗传和环境变异所表现出来的表型相对不变的能力，这些能力活性对于机体正常发育，生理功能，死亡，以及进化具有重要的影响，因此Sharp教授与另外一位研究人员共同撰文，探讨了这些miRNAs促进动物系统正常功能方面的一些例子和规则。
& ^4 J0 L- F+ ZMicroRNAs (miRNAs)最早是在上世纪90年代初，Lee和Wightman等通过在线虫中分析发育时间突变体首次发现。但直到2001年后，才出现了集中研究这些调控性RNAs的专门领域，随后科学家们在线虫、果蝇和哺乳动物中鉴别出大量内源表达的小RNAs。在此后的10年里，miRNA生物学研究获得了令人瞩目的关注，取得了飞速的发展。
8 s% m1 X; {  Y( I( U. dmiRNAs最先被发现的功能之一是其在发育转化中的帮助作用。来自全球的科学家们通过果蝇，鱼类，小鼠中的基因表达分析，发现miRNAs及其靶标常常会出现组织互斥RNA表达，尤其是来自同一祖先的相邻组织。这说明miRNAs能通过抑制遗漏转录（leaky transcripts），加强转录的基因表达程序。
1 x, C1 H( f" B9 K% [+ m+ q& U有趣的是这种模式不仅适用于转录，也适用于选择性剪接，比如说果蝇能在肠道，大脑和表皮上表达原肌球蛋白-1（tropomyosin-1）的一种细胞质亚型，但是肌肉中却不会出现，并且这种亚型会被肌肉特异性的miRNA：miR-1靶定。相比之下，三种肌肉表达的亚型却缺乏miR-1结合位点，而且这种特性保守性强，在整个脊椎动物中都有。因此这种能产生细胞质肠道/大脑/表皮亚型，却在肌肉细胞中缺失的错剪接事件，也许能通过miRNA介导的抑制作用纠正。
2009年，麻省理工的研究人员对斑马鱼胚胎进行了细胞类型敏感基因表达谱分析，发现这并不是一种鲜明的互斥模式，而是一种非关联miRNAs和其靶标重叠表达倾向，这说明miRNAs并不只是通过转录调控加强了模式，而是具有更多主要的作用。事实上，在斑马鱼中，强转录，广泛表达的肌动蛋白转录能通过肌肉特异性miRNAs进行空间调控。
" C6 S8 z  `1 V9 B, h作为缓冲剂，miRNAs能调控同一信号通路的激活因子和抑制因子，比如在斑马鱼中，miR-430既调控Nodal信号途径中Nodal的同源基因Squint，也调控Squint的抑制因子Lefty。当miR-430表达水平下降时，Nodal信号的增强会因为它的抑制因子表达升高而受到制约。而当miR-430基因缺失时，斑马鱼胚胎对Nodal配体的很小的波动也会非常敏感。因此，有些miRNA象miR-430一样同时调控激活和抑制因子来降低它们的绝对浓度，调控它们的相对水平来维持最优的信号效果，同时避免了意想不到的有害的信号波动。