匡延平：试管婴儿“师法自然”

小丫 · 发表于 2013-3-2 21:45:50

2013-3-2
师法自然——匡延平这样概括自己推崇的试管婴儿策略，“就是在尽可能少的生理干扰下，采用轻微刺激的促排卵方法，在母体自然周期中种下这颗生命的种子。” 按照他提出的“以冷冻胚胎移植为核心的IVF策略”，上海九院移植成功率一直维持在百分之五十附近，几乎没有卵巢过度刺激。

匡延平
上海交通大学医学院附属第九人民医院辅助生殖科主任。医学博士，硕士生导师。上海市生殖医学会副主任委员，上海市中西医结合生殖医学会副主任委员。擅长男女不孕症的治疗，特别是采用试管婴儿技术治疗不孕症，妇科内分泌。
　　在医疗网站注册仅仅2个月，匡延平的个人主页就拥有了45万次的访问量。长年奔波、屡败屡战的不孕症患者，纷纷在这里留言，或是咨询“试管婴儿”，或是感谢匡延平圆了他们生孩子的梦。
　　能拥有这一大批拥趸，是因为匡延平创立的上海九院辅助生殖科能保证高达50%左右的试管婴儿妊娠率，几乎没有卵巢过度刺激。
　　2006年，匡延平在国内第一个开展自然周期、微刺激试管婴儿技术，先后发明来曲唑轻微刺激技术、HMG后置克罗米芬促排卵、2000单位HCG诱发排卵、以雌激素下降预测自然周期排卵时间、紧急取卵技术、黄体期促排卵等。
　　2006年底，他又第一个放弃慢速冷冻技术，转而使用玻璃化胚胎冷冻。按他的“以冷冻胚胎移植为核心的IVF策略”，试管婴儿方案似乎变“简单”了，九院70%的冷冻胚胎移植在有排卵周期完成，胎儿在生理激素环境下孕育、成长，避免了超生理激素环境的不利影响。
　　师法自然——匡延平这样概括自己推崇的试管婴儿策略，“就是在尽可能少的生理干扰下，采用轻微刺激的促排卵方法，在母体自然周期中种下这颗生命的种子。”
一年出生两千婴儿
　　上海市第九人民医院辅助生殖科，没有专家门诊，也不限号，等候区的每一张椅子上都被贴心地放上坐垫。一名患者将做试管婴儿的全程费用发在网帖上，总计只有2.3万元。促排卵的费用不到同行的十分之一，是全行业最低的。
　　“从周一到周五，我每天都有门诊，每天从早忙到晚，门诊100多人，每个患者可能只有几分钟的时间，我会从B超检查和问诊中迅速作出初步的判断，设计治疗策略。”下午3点半，在九院生殖中心一间布置简单的办公室里，匡延平说。这时的他刚结束当天120多个门诊，微笑中透着一丝疲惫。
　　九院生殖中心“麻雀虽小，五脏俱全”，在拥挤的档案室里，存放着2006年至今的患者病例档案。2012年，这里接待了12万人次，比2011年增长了61%。一年间出生了2000-3000个试管宝宝。匡延平打开一张2012年11月份的统计表格，他一人就做了319例取卵、冷冻移植212例，怀孕率49.53%，全中心的怀孕率始终保持在50%上下。“目前传统的试管婴儿妊娠率在30%～40%，而来我这里的都是各地的疑难杂症，这个比例已经相当不容易了。”匡延平说。
　　在一个玻璃门后，就是诞生试管婴儿的实验室，这里有几十台胚胎培养箱，常年保持37摄氏度的温度，并保持二氧化碳5%、氧气5%、氮气90%的大气结构。
　　匡延平解释说，试管婴儿的步骤很复杂，先要通过促排卵方案，获得一两个健康的卵子，然后在实验室里，胚胎专家将处理过的精子与卵子结合，如果丈夫是少弱精症，胚胎专家在高倍的显微镜下，运用显微注射技术，将精子注射到卵子中，帮助精子与卵子结合成受精卵，再将受精卵放入胚胎培养箱里进行培养。
　　经过两天的培养，胚胎就会被送入零下197摄氏度的液氮罐里，进行“玻璃化”冷冻，也就是快速冷冻。实验室的液氮罐里就存放着上万个玻璃化冷冻的胚胎。这些胚胎经过2个月的冷冻，等患者月经周期恢复自然排卵时就被取出来，移植进入患者的子宫，新的生命就这样诞生了。
　　“实验室的这些设备正常运转是试管婴儿技术的关键，为了保证实验室安全，报警装置与实验室工作人员的手机相联系，一旦出现停电等故障，可以通过手机调节实验室设备。”匡延平指着实验室门口的警报灯说。

改革传统排卵法
　　“试管婴儿（IVF）的历史始终以促排卵为主线，从自然周期到促排卵，妊娠率由5%提高到10%~15%，但始终面临提早排卵和过早黄素化的困惑，阻碍了试管婴儿妊娠率的提高。”匡延平说。
　　正常妇女每月排卵一次，如果通过打针吃药来促排卵，可能导致提前排卵，使得抓取卵子的时机很难把握。为了解决这个问题，1980年代中期国际上出现了一种方法，开始使用GnRHa药物抑制脑垂体使其对雌激素不敏感（即降调节），防止过早排卵，新鲜胚胎移植的妊娠率提高至30%~40%。目前全球广泛使用的各类长短方案都属于这种超排卵技术。
　　但是，这种方法存在一个致命缺陷——可能导致严重的卵巢过度刺激综合征（OHSS），降调节后的超排卵周期重度OHSS达1%~4%。
　　“中国2011年就有20万人次进行试管婴儿的取卵手术，按照这个比例将有2000多人并发重度卵巢过度刺激综合征。令人遗憾的是，在国内每天都有大量的妇女因OHSS而住院、抽胸腹水，苦不堪言。国内已发生多起因OHSS而死亡、脑栓塞、外周血管栓塞、严重肾功能衰竭的案例。”
　　超排卵应用还免不了长期反复地药物注射，“一个典型的长方案，前期促排卵注射药物一个月，还不包括移植后的保胎药2个月，药费在一万左右，有时一天要注射几种药。如果发生晚期卵巢过度刺激综合征，病程持久难愈，治疗费用高昂。”
　　传统的降调节还有很多弊端，如卵巢过度抑制发生卵巢反应不良，不适合卵巢功能低下的患者；黄体支持复杂、时间长；胚胎移植于超生理的激素环境中不符合生理，可能对后代造成远期不良影响等。
　　针对传统超排卵的各种弊端，早在1996年，试管婴儿之父罗伯特·爱德华兹就提出轻微刺激方法，世界上第一例试管婴儿就是自然排卵周期下得到的。近20年来罗伯特·爱德华兹的轻微刺激思想在西方没有实现，因为一直没有找到合适的卵巢刺激技术作为载体。
　　世界上最早将“自然周期、轻微刺激”成功应用于临床的是日本医生加藤修，他用俗称“多仔丸”的促排卵药物——克罗米芬来控制提早排卵。
　　借鉴他山之玉，2006年起匡延平开始了自己的探索。他先学习加藤的克罗米芬微刺激方法，但实践发现这种促排卵技术很难掌握。
　　2007年，匡延平发现另一种口服促排卵药——来曲唑可以用于试管婴儿的轻微刺激。来曲唑能抑制雌激素生成，推迟排卵的发生，但和克罗米芬不同，使用来曲唑刺激周期的子宫内膜很好，取得的卵子可以做新鲜胚胎移植，将来曲唑用于试管婴儿的轻微刺激是匡延平在全球范围内的首创。

雌激素预测排卵期
　　即便使用轻微刺激，医生也必须对排卵时间拿捏准确，2009年，匡延平发现了自然周期排卵规律，通过雌激素水平下降来精确预测排卵时间。
　　说话间，一个患者抽血的雌激素水平报告出来了，匡延平接过报告，这是一个39岁的严重子宫内膜异位症患者，同时还有肌腺症，卵巢功能很差。此时患者的雌激素水平已经下降，他决定迅速取卵。
　　匡延平解释说，正常妇女至排卵前一天左右，血中雌激素浓度达到顶峰，在其正反馈作用下，下丘脑GnRH分泌增加，刺激LH与FSH的分泌，尤其以LH（促黄体生成素）分泌增加最为明显，形成LH峰。一般都认为，当LH峰出现24-36个小时后就会排卵。但是，这段时间里究竟哪个是排卵点仍然难以预测。而且，有些妇女的LH峰并不典型，这些都为预测排卵增加难度。
　　在与病人的接触中，匡延平发现了一个规律，当LH峰出现后，首先出现雌激素的合成减少，然后是孕激素的上升，因此雌激素水平的改变对于排卵最敏感，一旦下降就意味着将要排卵。他由此标准来预测排卵，取得了不错的效果。

黄体期促排卵
　　另一个病例的偶然发现，让匡延平发明了另一种安全简单的促排卵方案，他把这项革新称为“黄体期促排卵”。
　　妇女的月经周期分为卵泡期和黄体期。正常来说，黄体期是不长卵泡的，此时雌激素、孕激素水平升高，促性腺激素水平降低，卵泡里的小卵泡对于促排卵药物并不敏感。
　　“由于卵泡生长时间是在卵泡期，所以历史上一直是从卵泡早期开始促排卵。但是，这种方式存在两个弊端。一个是过早排卵，为了抑制LH峰的过早出现，试管婴儿的超排卵技术变得复杂而昂贵，要注射大量药物。另一个就是过度刺激。而黄体期促排卵则不会出现这两个问题。”匡延平说。
　　2009年，一个疑难病例让匡延平找到了这条新思路。一名41岁的卵巢隐性衰竭女性，做过两次试管婴儿均失败，在第三次促排卵中，匡延平发现她的孕酮达到19ng/ml，相当于黄体中期的孕酮水平，看到卵巢中有卵泡生长，就继续使用促排卵药物，卵泡顺利长大，奇迹般地得到7个珍贵的卵子。后来患者足月产下2个健康婴儿。
　　这个发现激发了匡延平对黄体期促排卵的兴趣，或许能为高龄、获卵困难的病人开辟一条出路，但黄体期的卵泡对促排卵药物并不敏感，最初的尝试并不顺利。
　　这些年来，匡延平一直没有放弃尝试和思考。2012年年初，他注意到一名患者在卵泡期促排卵时使用过来曲唑，这种促排卵药或许就是“钥匙”。随后，匡延平又对一名卵泡期促排卵失败的高龄妇女采用来曲唑联合HMG进行黄体期促排，喜获6枚优质胚胎。接连的成功让他豁然开朗，把黄体期促排卵变成了一种常规方法，取得了很好的效果。
　　匡延平在随后的研究中发现，黄体期超排卵不会出现自发的LH峰，不需要使用防止提早排卵的药物，胚胎质量好，病人看诊的次数也大大减少。更让他惊讶的是，黄体期超排卵不会出现OHSS，即使获卵超过20个，也没有腹胀症状出现。

玻璃化冷冻胚胎
　　成功取得卵子，胚胎将被送入液氮罐冷藏。与国内很多医院采用的慢速冷冻不同，匡延平倡导玻璃化快速冷冻。
　　玻璃化冷冻技术最早诞生于上世纪70年代，冷冻过程不超过3分钟，而且不需要昂贵的程序化冷冻仪。这套技术使得细胞本身及冷冻溶液在冷冻时，呈现黏稠而不产生结晶的玻璃化状态，以减少细胞内结冰造成胚胎损伤。
　　2000年，人胚胎玻璃化冷冻技术在日本获得成功，时隔六年后，匡延平在国内第一个放弃慢速冷冻技术，全面开展玻璃化胚胎冷冻。
　　“慢速冷冻一般要3个小时，而玻璃化快速冷冻直接把处理好的胚胎放入液氮罐里，以每分钟降温2万多摄氏度的速度，瞬间从室温降到零下196℃，细胞被冻成玻璃态。”匡延平说，“玻璃化冷冻胚胎技术，是促进胚胎移植技术策略转化的关键技术之一，日本、美国已经全面普及玻璃化冷冻技术，但国内少数同行的思维方式却没有跟着变化，仍然在采用传统的慢速冷冻技术。”
　　现在，九院玻璃化冷冻的胚胎解冻成活率超过99%，囊胚解冻的成活率接近100%。九院辅助生殖科研制的胚胎玻璃化冷冻试剂和操作方法还被试管婴儿试剂专业生产厂家相中，生产并向全球销售，这是中国大陆学者研制的唯一一个试管婴儿试剂。
　　从胚胎冷冻、移植，到移植后简化黄体支持方法，匡延平多有创新，九院采用的胚胎-内膜精确同步技术，大幅提高胚胎移植成功率。“在很多医院，即使是妇女的排卵很正常，均一律采取激素替代的方法准备内膜。由于激素替代费用高、不符合生理，在九院，激素替代只用于无法在有排卵周期做冷冻移植的病人。”匡延平说，“我们尽可能在有排卵周期做冷冻移植，即使是排卵异常的妇女我们也会通过促排卵的方式诱发排卵。”
　　2011年，匡延平制定了“以冷冻胚胎移植为核心的IVF策略”，用他的话说，促排卵方案变得很简单，只需要拿到好的胚胎，移植时只要关心内膜好不好，中间要有一个很好的玻璃化冷冻技术，移植后的黄体支持“保胎药”也比较简单，并发症、过度刺激都比较低。
　　2011年3月，匡延平全面停止刺激周期的新鲜胚胎移植，OHSS几乎在九院绝迹，宫外孕发生率由6%降到2%。
　　匡延平说，“实践证明，以冷冻胚胎移植为核心的试管婴儿策略是这一领域的重大改变，而玻璃化冷冻和简单的促排卵技术正是这种新思想的两大基石。”

医者的身体
每天一碗黑木耳
　　在患者眼里，匡延平是个“不太温柔”的好医生。而在网络上，他是个不吝言辞的“性情中人”，不仅有问必答，还常常长篇大论。
　　匡延平每周门诊五天，每天看一百多个病号。晚上回到家，他还要在网络上回复患者留言和疑问。
　　他常常拿着iPad，利用一切机会解答患者疑问。他还是个微信控，他的公共微信有几千多个粉丝，每天一有空就群发一些科普知识，还会发布一些善意提醒。比如门诊椅子上的坐垫被人拿走时，他就发了一张座椅空空的照片，以后再也没有人拿坐垫了。
　“人生对我来讲是很幸运的一件事，我的工作就是我感兴趣的。”匡延平忙并快乐着。
　　大学毕业后匡延平做了一年外科，考研时选择了冷门的妇产科。1993年博士毕业后在第一人民医院工作，1995年领导找到他，让他研究试管婴儿。那时没有任何人来教，他自己看书查资料，自己动手做动物试验。
　　患者们都知道，匡医生的身体并不好。十年前，他曾与肝癌抗争，并最终战胜了病魔。现在的他，身体清瘦、精力充沛。
　　从2010年开始，匡延平每天早晨都要吃一碗水煮黑木耳，半年下来减掉了11公斤，从71公斤减到60公斤。“每天把木耳用开水泡好，煮6个小时，然后根据自己口味加入调料，木耳煮熟后膨胀成水凝胶，吸附能力很强，能在肠道内吸附油脂，具有降血脂的作用。这样减肥两年多，中晚餐不受限制，效果非常好。”

提问
如何判断不孕不育？
　　身体周刊：不孕症患者越来越多，原因有哪些？
　　匡延平：不孕症发生率最高的是输卵管因素的不孕，主要原因是感染，生殖道感染、盆腔炎，有的妇女有输卵管积水。另外，排卵障碍、子宫内膜异位症都会导致不孕症。子宫内膜异位症发病率越来越高，异位内膜会转移到卵巢、盆腔器官、腹膜，甚至肺里，即使手术切除后也会复发，被称为“不死的癌症”，50%会破坏卵巢功能。还有不明原因的不孕，反复人工授精失败、有的卵子不能成熟、卵子畸形、精卵不能结合等。
　　在这里提醒患者，生殖道感染中，性传播疾病增加为不孕症的主要原因，生殖道感染还会导致男性的弱精症、输精管堵塞、无精症。另外，人工流产也是引起女性输卵管堵塞、内膜损伤的重要因素。有的妇产科医生在人工流产时刮得太干净，损伤了内膜。还有不正确的避孕方式，比如未生育妇女上环也容易导致生殖道感染、输卵管堵塞。有的人工流产后马上上环，子宫还没修复好，更易引发感染。
　　大家要有正确的生育知识。尤其是职业女性，生育越来越晚。上海女性人均期望寿命是82岁，但是绝经年龄仍然是50-52岁，证明生育年龄并没有推迟。最佳的生育年龄是30岁左右，35岁以后生育概率下降，40岁以后一年不如一年，内膜异位症、感染的概率增加，卵子迅速衰老。女性的卵子每天都在减少，是不可再生资源，因此不要错过自己宝贵的生育时间。
　　如何保护卵巢功能呢？首先女性应提高自己的健康意识，注意个人卫生、避免感染；女性抽烟、大量喝咖啡会降低卵巢功能，应尽量避免。要避免过度治疗，尤其是卵巢囊肿手术、子宫内膜异位症手术要特别慎重，手术中的电凝止血，对卵巢里的卵泡损伤很大，卵巢最好用缝合止血。目前，生殖内分泌仍然没有纳入妇产科住院医师的培训制度中，很多妇科医生在手术中缺乏保护卵巢功能的意识。
　　身体周刊：如何预测病人自然怀孕的可能性？不孕症要做哪些检查？
　　匡延平：主要包括几个方面：比如，不孕症的年限：不孕的时间越长，自然怀孕的可能性越小。结婚第一年，不采取避孕措施，性生活频率正常，85%的人能怀孕，第二年加班加点，再苦干12个月，有5%的人怀孕，你可以算算每个月的怀孕率是多少。
　　检查结果：如精液检查，精液参数越低，自然怀孕的概率越低。输卵管损害越严重、盆腔粘连越严重，自然怀孕的概率越低。
　　卵巢储备功能：卵巢功能越差，自然怀孕的概率就越低，女性的年龄越大，自然怀孕的概率越低。对于超过38岁的妇女，不孕症专业医生往往会选择积极的治疗方法，如试管婴儿。
　　治疗经过：在大多数情况下，预测自然怀孕是很困难的，所以要采取渐进性的治疗，先用简单的方式治疗，无效的话再用复杂、费用高的方式。以单纯的排卵障碍为例，先促排卵治疗，如果排卵六个周期不怀孕，就不应再单纯促排卵，可以促排卵加夫妻间的人工授精，如果人工授精三个周期不怀孕，就得考虑做试管婴儿。
　　不孕症要做系统的检查，男方查精液，如果精液正常，女方监测排卵，看排卵和子宫内膜是否正常，超声检查有无输卵管积水、子宫有无畸形、内膜厚度是否正常、有无内膜息肉、卵巢有无异位囊肿等，如果这些都正常，再做输卵管通畅性检查。
　　有些人以前有怀孕史，就认为丈夫精液没有问题，这是不对的。由于现在生殖道感染发生率高，男性生殖道感染会导致梗阻性无精症或者少弱精症。实践证明，几种不孕症因素同时存在非常常见。
　　若是多种不孕症合并存在，自然怀孕的概率就自然更低。比如，排卵障碍同时合并少弱精症或者输卵管病变，自然怀孕的可能性比单纯的排卵障碍怀孕率更低。
　　另外，阑尾炎、盆腔炎、睾丸附睾炎、生殖道结核、人工流产史、子宫内膜异位症等病史对于查找不孕症的原因也很重要。

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