[转]参加2013北京地区生殖医学学术年会

小丫

2013北京地区生殖医学学术年会暨中华医学会《生殖医学临床诊疗常规》系列教材北京巡讲会于8-10在保利大厦二层会议中心隆重召开。北京医学会金大鹏会长在致辞中为北京有着这样崇高职业操守的医务人员和高水平的学术团体感到骄傲，并希望大家团结一致、一往如前，为首都医学事业做出更大贡献。“雄关漫道真如铁，而今迈步从头越”，开幕式之后北京市人类辅助生殖技术质量控制和改进项目顺利启动，由卫生局的领导宣布中心专家名单，并合影留念。幸逢周末休息，我得空前往，全程关注，主要内容做以下分享：
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第一位讲者是北京协和医院何方方教授。何教授德艺双馨，谦和而富有亲和力，她自言抛砖引玉给大家辨析了“常用超促排卵药物临床应用”。基于两细胞-两促性腺激素理论介绍FSH和LH的作用：FSH负责卵泡募集和发育、LH负责优势卵泡的选择和成熟。讲解FSH阈值、阈值窗、LH治疗窗、正常反应、慢反应的概念；一般认为卵泡越匀越好并非越多越好，8-10个是比较理想的；常用的超促排卵方案有：长方案、短方案、超长方案、改良超长方案、思则凯方案、微刺激方案、自然周期等。小结：FSH和LH在卵泡发育的不同阶段作用不同；不同患者对促性腺激素的反应各异，选择不同方案和不同剂量是卵巢刺激成功的前体；IVF周期中，个体化的COH方案可提高妊娠几率；临床促出优质卵泡是妊娠成功的第一步。
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8 P5 M7 z" {9 x8 [目前越来越多的生命从试管开始，但ART不是标准化生产，而是个体化治疗。作为业内的龙头老大单位，北大三院刘平教授对“辅助生殖实验室质量控制与着床前胚胎遗传学诊断”进行量化。ART的成功是多因素多环节综合的结果，这包括：患者差异、实验室/妇产科的差异、用于COS的促性腺激素、胚胎/男科实验室的质控标准QC/QA、胚胎学家、配子/胚胎评估、子宫容受性、胚胎移植。实验室工作需要持续的质量改进才能提高中心的整体水平。如果从1968年Edwards进行兔囊胚性别鉴定算起，着床前诊断已经跨越了近一个半世纪，今天囊胚滋养细胞活检、SGH/SNP芯片技术以及单细胞全基因组测序技术在临床的运用日益广泛。由于技术的局限，FISH的误诊率在6-11％，根据再次杂交分析，有学者甚至认为误诊高达20％。SGH/SNP选择染色体DNA分子标记，用相对位点少的序列通过微阵列技术的检测，以数学模式进行分析和解释。这种单细胞DNA提取芯片分析理论上100％正确。2013年PGD新策略：囊胚活检＋芯片技术＋冷冻＋单胚胎移植。对于当下热议的“定制婴儿”话题，刘教授认为选择既有良好的发育潜能又有特殊遗传学性状的胚胎，要保持遗传的多样性，不应过度人为干预。
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, f4 V7 V. I; I, m$ ]3 m胚胎停止发育是个超声诊断术语，应该是指临床上自然流产中的稽留流产。这方面临床需求不少，困惑多多，有不少很让临床医生不知所措和无所适从。“不孕患者复发性流产与胚胎停育处理”是北大一院左文莉教授的议题。病因包括：夫妇染色体异常、胚胎染色体异常、生殖器官异常、感染因素、内分泌紊乱、免疫因素（自身和同种）和不良生活方式。自身免疫中的抗磷脂抗体综合症（APS）指抗磷脂抗体阳性伴血栓形成或病理妊娠（复发性流产、死胎等）的一组临床征象总称。抗磷脂抗体包括抗心磷脂抗体（ACL）、狼疮抗凝物（LAC）及抗β2糖蛋白1。APS的意义在于：通过影响血管内皮的磷脂影响PG产生，促进血管收缩及血小板凝集；抑制抗凝活性；影响子宫螺旋动脉重建；影响滋养细胞侵蚀与发育；APS妇女抗甲状腺抗体阳性率增加。血栓前状态（血栓形成倾向）、男方因素也被提及。至于同种免疫因素，目前大量研究显示HLA与复发性流产无相关性。治疗方面主要是针对病因，APS和血栓前状态可使用阿司匹林和低分子肝素，小剂量肾上腺皮质激素治疗尚有争议。
北京妇产医院王树玉教授介绍了遗传病的分类，重点在染色体病的遗传咨询。在配子形成过程中，由于减数分裂错误引起配子染色体数目或结构畸变均可导致染色体病。先天性非进行性的智力异常，生长发育迟缓，常伴五官、四肢、内脏等方面畸形和性发育异常是非整倍体染色体病的共同临床表现。染色体数目异常发生机理为：染色体不分离；染色体丢失；双雄受精，双雌受精；错误的有丝分裂（核内有丝分裂）；核内复制等；一般三倍体的形成原因为双雄受精或双雌受精；四倍体形成原因主要是核内复制和核内有丝分裂；非整倍体的产生原因是染色体不分离及染色体丢失。染色体结构畸变的影响因素有：物理因素（如紫外线、X线、γ射线）、化学因素、生物因素和遗传因素等；各种染色体结构变异均与染色体的断裂及重接有关。染色体缺失、染色体重复、染色体倒位、染色体易位极其遗传效应也做了解惑，并列出常见染色体核型标准命名举例：如罗伯逊易位45，XY，Der（13；21）（q10；q10）等。
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+ p) b. S  F, S. Q$ ?* g; ~1935年Stein 和leventhal将典型的卵巢多囊形态与男性化、月经异常、无排卵性不孕联系在一起成为多囊卵巢综合征（PCOS）。PCOS是育龄妇女最常见的内分泌紊乱疾病。北大三院乔杰院长给出“PCOS诊治国际规范”。国际上PCOS的诊断存在多种标准即1990年北美NIH标准、2003年鹿特丹标准、2006年AES标准；我国2011年7月颁发的标准为：疑似PCOS：月经稀发或闭经或不规则子宫出血是诊断的必备条件；另外，再符合高雄表现或高雄血症、超声表现为PCO中的一项，即可诊断为疑似PCOS；确定诊断：具备上述疑似PCOS诊断条件后还必须逐一排除其他可能引起高雄激素疾病和引起排卵异常的疾病才能确定诊断。2007阿姆斯特丹第三届Thessaloniki ESHRE/ASRM对PCOS不孕治疗的共识：在治疗之前，孕前咨询应该强调科学健康生活方式的必要性，包括建议超重女性进行锻炼并减轻体重；不孕一线治疗为克罗米芬，二线治疗为外源 促性腺激素或者腹腔镜下卵巢打孔（LOD），三线治疗才是IVF；不推荐常规应用二甲双胍诱导排卵，该方法仅限于糖耐量异常的女性。新近我国全国性、大样本、多中心研究报道的患病率在5.61％。对于多毛诊断难点，传统mFG （Modified ferriman-gallwey scoring system）系统定4分为过度终毛生长，上唇、大腿及下腹三个部位≥2分亦可诊断。

近10年来出现的玻璃化冷冻明显改善了囊胚和卵母细胞的冷冻效果，最大限度利用卵的资源，为单胚胎移植提供了有力保障。北京协和医院孙正怡教授介绍了“囊胚培养与冷冻”。囊胚培养的益处是：临床妊娠率/种植率/活产率一定程度改善；短期推迟移植时间利于PGD；宫外孕发生率降低；风险有：会损失一部分胚胎；移植取消率↑。囊胚培养的方案有序贯培养、低氧培养、集合培养（embryo grouping，所谓独苗不好养）；玻璃化冷冻方案包括：囊胚选择、人工皱缩、冷冻、复苏、辅助孵化、复苏后培养。小结：囊胚培养的目的是更好的筛选胚胎；囊胚培养有益处也有风险；囊胚冷冻是囊胚培养的基本条件；严格囊胚冷冻复苏的质量标准；玻璃化冷冻的安全性是肯定的。

2 @& \) `2 g( C; V( k' a6 f卵巢早衰（POF）指发生在40岁之前、有持续性继发闭经的高促性腺激素性卵巢功能衰竭，卵巢活检显示卵巢条索状。北大人民医院沈浣教授就流行病学、病因、诊断、预后、治疗、情感支持和咨询进行系统讲授。POF发病率1％，2.5％在青春期，占原发闭经10-28％；继发闭经4-18％。病因包括：原始卵泡不足、卵泡闭锁加速、特发性卵泡功能障碍、染色体和基因异常、自身免疫性疾病。一些研究发现：卵巢储备功能对GN的反应、获卵数都受化疗的影响，由于化疗明显降低IVF效果，在化疗对性腺产生损害之前宜尽早保护生育力。卵巢储备功能的预测指标有Inhibin B（最早出现）、FSH（不敏感）、AMH（反应窦卵泡数目，敏感）。预后：超过1/3的特发性POF超声检查可见到卵泡，大约20％可在4月内自发排卵；50％患者卵巢有一过性功能恢复，有5-10％在诊断POF后有受孕的机会，即使卵巢内未见卵泡；原发闭经预后欠佳。除了激素替代、诱导排卵，卵子捐赠或卵巢移植也是有效治疗方法。

8 [6 H5 k4 f: P在不孕症患者中，内膜异位的发生率高达35-50％，且30-50％的内异症患者有有生育力的受损，机制尚不完全清楚，铁锈色、暗红色的炎性腹腔液可能会影响精卵的结合。北大三院马彩虹教授介绍“子宫内膜异位症与不孕”。展示阴道注水腹腔镜（THL）手术视频。对于内异症Ⅰ、Ⅱ期：期待治疗，有条件监测卵泡；如排卵障碍，促排卵治疗；如3-6个周期未妊娠，可行IUI。对于内异症Ⅲ、Ⅳ期术后：根据患者年龄、意愿决定GnRH-a的使用；监测卵泡发育，如排卵障碍，促排卵治疗＋IUI；积极行IVF。对于中重度内异症合并不孕者，ESHRE及2007中国内异症协作组推荐：IVF前GnRH-a预治疗2～3个月有助于提高妊娠率。对于≥3-4cm、为排除恶变、避免破裂、防止病情发展、困难取卵、避免内容污染多主张手术；为避免卵巢储备损害、手术并发症、经济负担和提高PRs则多主张期待。对反复IVF失败、囊肿复发患者，有学者建议再次行IVF前囊肿抽吸可能是好的选择（Suganuma N.Gynecol Obstet Invest.2002）。
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3 d% q9 s0 t$ a9 B0 X" x男性性功能关系到家庭和社会的稳定，北大三院洪锴教授介绍了“男性性功能障碍性疾病”中的勃起功能障碍（ED）和早泄（PE）。ED指阴茎持续不能达到或维持足够的勃起以完成满意的性生活；偶然出现一次勃起功能异常并不能认为是真正的ED。预计到2025年全世界将有3.22亿人受ED困扰（Mckinlay JB.Int J Impot Res.2000）。良好的血供是勃起硬度的保证，ED的危险因素和心血管病类似，常见原因有：糖尿病、高血压、高血脂、代谢综合征、内分泌疾病、药物因素、前列腺癌根治术后等。饶有趣味的是ED能预测心血管事件，正如监测煤矿缺氧情况而采用的金丝雀预警，做动脉搭桥手术的男性患者中约57％3-5年前开始出现ED，在住院的心肌梗死病人中是64％。一线治疗首选PDE5i，其中西地那非维持充分硬度勃起可达33min且具有生殖安全性。按ISSM定义，PE的特征：总是或几乎总是在进入阴道前或进入后1min以内射精；不能在全部或几乎全部进入阴道后延迟射精，并且产生消极的个人后果。但是仅根据阴道内射精潜伏期（IELT）来诊断PE还是不够，要结合临床资料综合考虑，包括患者是否能够自主控制射精。治疗方面有心理、行为治疗、外用局麻药、SSRIs，其中达泊西汀是首个且唯一被批准用于PE按需治疗的处方西药。
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* \& z% G# s7 D' O“早产与多胎”是北大一院时春艳教授的讲题。国内对早产的时限在28-37周，中国年出生早产儿1百万，北京4家医院统计早产的构成比在6.3％。来自美国的资料。ART中早产率33.4％，其中47％是多胎妊娠。原因有：感染、子宫过度膨胀、宫颈机能不全（8号扩张棒无阻力通过、宫腔镜见环状内口缺失、Foley尿管直径6mm的1ml水囊容易从内口牵出）。B超动态监测宫颈长度，如每隔4周缩短＞13～25％对早产预测有显著意义。小结：多胎中早产增加约75％；多胎早产率50～60％；宫颈长度监测可以预测早产；环扎术和孕酮对多胎早产无显著预防意义；对宫颈短者（Cl＜25mm），宫颈托可能有效；宫缩抑制剂使用注意副作用。
+ x, R3 y( Y1 X1 ]北大三院生殖中心李蓉教授列出辅助生殖治疗中“亚太LH应用共识（Consensus）”。基于LH治疗窗理论，2008年O’Dea认为理想的血清LH水平在1.2IU/L～5 IU/L。亚太LH共识结论：共识定义卵巢低反应为：Gn6天后，i 无卵泡＞10mm；ii E2＜200ng/m；iii 卵泡生长过缓，1-2mm/d或＜2mm/3d；建议卵巢低反应者，Gn6天后添加75 IU/d r-HLH；共识仅适用于r-HLH，与内源性LH有类似的生物活性、纯度、受体亲和力和半衰期；HCG具有更大的亲和力，半衰期超过30小时易引起体内大量蓄积，对HCG、HMG与r-HFSH的证据不明确，因此这些建议只涉及r-HLH；建议适用于GnRH激动剂方案，GnRH拮抗剂方案中r-HLH使用数据很少，值得进一步研究。
北大一院生殖与遗传医疗中心徐阳教授讨论了“女性不孕症”。不孕症（infertility）指育龄夫妇有正常性生活且未采取任何避孕措施，一年未能受孕；不育症（sterility）指缺乏妊娠及繁殖后代的能力，包括不孕和/后有过妊娠，但因流产、早产、死产、宫外孕等而未获得活婴者。对男性来讲则统称为不育症。女性的原因有：盆腔/输卵管因素、子宫先天异常、宫颈因素等，子宫内膜的容受性（receptivity）也备受关注，不过对种植窗的开放至今仍无统一准确的预测指标。不孕症的评估包括病史、体检、排卵评估（BBT、黄体中期血清P、宫颈粘液、内膜活检、B超、LH试纸）、内分泌状态、解剖结构评估（超声造影、HSG、MRI、宫腹腔镜检查等）以及目前不太常用的性交后试验。治疗要针对病因及影响因素，如宫腔镜下内膜息肉摘除可令IUI的临床妊娠率翻倍（1-2级证据）；尽管单单子宫肌瘤导致的不孕仅占少数，但肌瘤剔除相对安全，对于不孕合并肌瘤患者不推荐消融和子宫动脉栓塞术。
6 f  `0 M, E7 K# e" z- e  W2 }怀孕是男女双方的杰作，不育原因中20％是单独由男性因素引起，其余还有30％～40％与男性因素有关。北京协和医院泌尿外科李宏军教授带来的是“ART时代男性不育的诊治”。内容目录：对男性不育症的进行准确评估；给男性不育患者提供常规治疗；关注男性不育的遗传问题；积极参与并充分利用ART过程。男科常用药物有：抗雌激素、雄激素、促性腺激素、促性腺激素释放激素、芳香化酶抑制剂、抗泌乳素、血管舒缓素、己酮可可碱、精子活力剂、抗氧化剂、PDE5i、α受体阻滞剂、多种激素、抗生素、维生素等等。医患本一体，医者是患者最坚强可信赖的靠山，虽说奇迹很少发生，最起码要让身处艰难中的患者有亲人般的感觉。
$ t1 H8 g; w% o& P9 Z作为两个学组的负责人，北京协和医院郁琦教授解读了“功血的处理”。一般将月经周期24-35天视为正常，一次月经量20-60ml为正常，超过80ml为过多。介绍FIGO最新的PALM-COEIN分类（PALM：P-polyp，息肉；A-adenomyosis，腺肌症；L-leiomyoma，肌瘤；M-malignancy and hyperplasia，恶性肿瘤与增生。这些都是可以通过超声或检查明确的。COEIN，C-coagulopathy，凝血障碍；O-ovulatory dysfunction，排卵异常；E-endometrial，内膜局部异常；I-itrogenic，医源性；N-not yet classified，尚无法分类的。这些多是功能性的），提出诊断要点三步走：确定出血模式、排除器质性病变、区分有无排卵。治疗包括：药物（止血、调经、促排卵）和手术（诊刮、内膜电切、子宫切除）。至于经间出血可进一步分为经前出血、月经期长、围排卵期出血。围排卵期出血为月经中期的少量出血（≤7天），可能与排卵前雌激素高峰后的激素水平波动有关。
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最好的诊断分期可以明确目前疾病的部位、性质和程度，指导治疗方式和判断预后。“宫腔粘连的分期与治疗”是海军总医院王蔼明教授带来的压轴议题。系统剖析出1978年March分类、1983年Jacques Hamou分类、1988年Valle及Sciarra分类、1988美国生殖协会（AFS）分类、1989Wamsteker欧洲妇科内镜协会分类、1994年比利时分类以及2000年Nasr等埃及分类之间的优缺点。小结：March分类虽然简单实用，但对预后没有指导价值；Wamsteker分类在判断粘连位置及致密度上更精确，但实际应用复杂，可操作性差，虽将闭经及月经过少纳入分类标准，但并未将其作为独立参数加以重视，亦未考虑到不良孕产史及宫腔粘连之间的关系；AFS分类将月经史与宫腔镜、HSG结果相结合，却忽略了粘连部位与粘连严重程度之间的关系；Nasr分类是迄今将宫腔镜检查与月经类型、孕产史结合较好的分类方法，该分类很好的评估了粘连程度及预后，其给予“管型宫腔”较高的粘连评分，很好的提示了其较差的生殖预后。除了月经情况、孕产史与宫腔粘连之间的关系外，还有很多与宫腔粘连相关的因素存在，包括年龄、医源性宫腔操作损伤（人流、诊刮、上环取环、手剥胎盘、息肉摘除、肌瘤剔除、动脉栓塞术等）、病理生理因素（感染、生殖系统结核、子宫内膜炎等）、副中肾管畸形等的影响程度，这些仍是后续研究者需要解决的问题。会上王蔼明教授还展示了可以做手术的海军866院船图片，并分享宫腔镜视频以及她的研究团队在干细胞治疗宫腔粘连方面的心得。

这次年会可谓业内大牌云集，内容几乎覆盖生殖医学的各个领域。估计有200多名同行聆听，学习气氛甚浓。此次北京市人类辅助生殖技术质量控制和改进中心的成立对加强和基层医院的培训与交流提供了有益平台，相信无论在学术还是政策法规方面都能起到促进行业规范发展的积极作用。