Science：FDA考虑试行线粒体DNA置换术临床试验

小丫 · 发表于 2014-3-12 19:19:47

一项针对妇女DNA的试验操作技术有望帮助患有线粒体疾病的妇女生下健康的孩子。但是这种技术却引起了一些新的伦理道德争议，因为使用这种技术生下的孩子有3位父母，他们分别是亲生父母和另外一位提供卵细胞的妈妈。如果生下的是女孩，那么她会将遗传自第三位母亲的线粒体DNA继续遗传下去。迄今为止，任何会导致可遗传基因改变的技术都是被伦理道德严令禁止的。
不过大西洋两岸的国家现在都开始考虑，是否应该允许这种叫做“线粒体DNA置换术（mitochondrial DNA replacement  therapy）”的技术开展人体临床试验，或者进行更加深入的研究。在英国，政府已经对该技术提供了非常谨慎的支持。美国食品与药品监督管理局（FDA）的咨询委员会在今年2月25至26日召开的会议上也讨论了这个议题。该委员会很有可能在近几个月之内就该议题拿出一份建议草案，FDA会根据该草案制定出细化的管理规则。
FDA下属的细胞、组织及基因治疗咨询委员会（FDAís Cellular, Tissue, and Gene Therapies Advisory  Committee）是由医生、科研人员，以及来自制药企业和患者组织的代表组成的专业团体，他们将对线粒体DNA置换术的安全性和疗效展开讨论，以决定是否同意将该技术应用于我们人体。目前相关的动物模型还存在一定的缺陷，细胞学研究又不能够给出确定的结论，只提示我们有可能存在远期的副作用。
这个讨论会议关注的重点将是安全性问题，不过还有很多伦理学问题需要他们考虑，比如防止遗传性疾病继续遗传，与社会对人类基因改造技术的反对孰轻孰重。如何评价该技术在治疗高龄不孕症方面的伦理学价值，这会涉及到数百万不孕妇女。美国马里兰州约翰霍普金斯大学（Johns  Hopkins University in Baltimore, Maryland）的生命伦理学家Jeffrey  Kahn就评价说：“一旦该技术被批准使用，那就会被运用到各个领域，各种有需要的人群，那才是这种技术的真正医疗用途和使用现状。”
患有线粒体疾病的患者以及他们的医生对这种技术的需求是最为迫切的。比如美国宾夕法尼亚大学（University of  Pennsylvania）的线粒体遗传学家Douglas  Wallace就表示，面对这些病人，我毫无办法，这是最让我难以接受的。线粒体是人体细胞里提供能量的细胞器，如果它出了问题，就会导致一系列的疾病发生。线粒体有其自身特有的DNA，叫做线粒体DNA（mitochondrial  DNA,  mtDNA），这些DNA编码的基因发生突变就会引发一系列的临床症状。不过一个细胞里含有很多个线粒体，而每一个线粒体里大约携带了10个线粒体基因组拷贝，因此某些组织或细胞里异常线粒体DNA的数量可能就会比其它组织或细胞里多一些。这种随机性就意味着某些看起来正常的女性其实也携带了异常的线粒体DNA，除非她们产下了患有严重线粒体疾病的后代，我们可能都不会发现这些妇女是线粒体疾病携带者。
由于大脑、肌肉和心脏组织都需要大量的能量，所以这几个器官也是最先出现线粒体疾病症状的。很多病例在一出生时就被确诊，很快就夭折了。还有一些病例则会长到成年之后才发病。对于线粒体疾病目前还没有有效的治疗手段和措施，临床医生们往往使用抗癫痫药物（antiseizure）或物理疗法来缓解患者的症状。
虽然精子细胞里也含有线粒体，但是这些线粒体在受精之后很快就被降解了，因此线粒体疾病只能够由母亲遗传下去。患有严重线粒体疾病的女性如果要避免将疾病遗传给自己的后代，可以采用体外受精技术（in  vitro fertilization,  IVF），使用一个正常的卵细胞进行体外受精；亦或选择线粒体遗传学检测技术进行筛查（不过目前该技术的准确率还不太高）。好几个研究小组都认为，如果患有严重线粒体疾病的女性想要生育一个自己的孩子（携带自己基因组的孩子），目前最好、最安全的方法还是使用一个正常妇女的卵细胞并将其去核，然后将自己的卵细胞胞核植入这个正常的卵细胞当中，再使用IVF技术受孕。这几个课题组使用了好几种不同的技术，用动物试验以及人体细胞试验进行了大量的研究，取得了不错的成果。他们也非常想早日在人体实验中检测一下这种技术的实际效果。英国现行的法律还是禁止使用IVF技术来改变胚胎的DNA的。不过自2011年起，英国伦理评议委员会和科学评议委员会都表示，可以对患有严重线粒体疾病的妇女尝试使用线粒体DNA置换术，英国政府对此提议也表示了支持。英国卫生部希望在今年春天拿出一部法律修正案，以便让英国议会在年内进行投票表决。

颇具争议的治疗手段。线粒体DNA置换术能够帮助患有严重线粒体疾病的妇女产下一个健康的宝宝。

美国FDA则表示他们自己就有权做出最终的决定，因为任何对胚胎进行的线粒体DNA转移操作都可以被看作是基因治疗手段，这也是FDA的管辖范围。美国俄勒冈健康与科学大学（Oregon Health & Science University in Beaverton）的Shoukhrat Mitalipov已经要求FDA出台一份线粒体DNA置换术临床试验管理指南。Mitalipov的实验室已经使用这项技术产下了7只试验猴幼崽。
伦理学家Kahn则提出了自己的观点，他认为将一种新的DNA掺入生殖细胞当中，就不是在治疗疾病了，而是创造“新”人类。所以很难决定是否应该使用这种技术来治疗不孕症。很多生殖生物学家都认为，线粒体DNA出现问题，或者是卵细胞胞浆中的其他因素出了问题，可能是很多30多岁，接近40岁的女性生育率降低的重要原因。他们认为线粒体DNA置换术可以给这类女性提供很大的帮助，可是批评者们认为缺乏足够的动物试验数据证明这一点。

Mito和Tracker这两个小兄弟是第一例采用线粒体DNA置换术产下的猕猴，它们自出生后到目前看起来还是健康的。今年晚些时候这两个小家伙就满5岁了，即将进入成熟期和育龄期。
Mitalipov就认为，没有哪项研究清楚地证明这项技术具有明确可靠的疗效。但是临床试验又是证实该技术疗效的有效途径。所以Mitalipov也希望能够对患有线粒体疾病的女性和不孕症的女性进行试验，看看该技术的疗效如何。“因为患有线粒体疾病的患者还是比较少的，大部分需要该技术的都是高龄不孕女性。”  Mitalipov补充道。
还有一部分人认为，目前与该技术相关的安全性数据还不足以让我们放心地给该技术开绿灯，让其走向临床试验。他们担心的一点就是将不同人的线粒体DNA与核DNA掺合在一起会出现不匹配的情况，导致疾病产生（Science,  20 September 2013,p. 1345）。很多核DNA与线粒体DNA都是互相配合，共同行使功能的。德国图宾根大学（University of  Tubingen in Germany）的Klaus  Reinhardt就指出，在很多动物试验中都发现，核DNA与线粒体DNA如果发生错配是会出问题的，比如会导致不孕不育症，尤其是男性更加严重。
Wallace也认为可能存在一定的不兼容性问题。他认为，为了将风险降到最低，最好也能够在受者与供者之间进行线粒体DNA“配型”。
不过英国医学研究委员会伦敦国立医学研究院（MRC National Institute for Medical Research in  London）英国线粒体DNA置换术科学评议委员会的主席，发育生物学家Robin  Lovell-Badge表示，那些发现了发育和健康问题的科学试验使用的都是近亲交配的试验动物，所以这些试验结论并不能推广到我们人类当中。其他的研究也没有发现这类问题，都得到了健康的子代动物。
Mitalipov也表示，在他们实验室的猕猴动物实验中哪怕他们使用的卵细胞胞核与去核的卵细胞分别来自两个不同的猕猴亚种，也没发现异常的情况。他介绍说：“我们对这些猴子进行了仔细的观察，但是到目前为止，还是没有发现任何异常的情况。”不过是否存在其它问题，比如认知方面的问题，现在还不得而知。这些猴子也没有明显地表现出生殖能力方面的问题。
很多孩子其实都是无关线粒体供体的受益者。在20世纪90年代末期，美国新泽西州一家生殖中心就使用未受精的卵细胞为患有不孕症的妇女提供过帮助。他们将健康妇女卵细胞的胞浆注入这些不孕症妇女的卵细胞当中，这样产下的后代就携带了来自她亲身母亲，与供体这两位妈妈的线粒体DNA。
这种技术孕育了十几个新生命，不过其中有几个孩子出现了发育问题。其中一人只含有1条X染色体，另外一人则患上了广泛性发育障碍（pervasive  development  disorder），这是一系列疾病，其中还包括了自闭症。不过这些治疗并没有设置对照试验，所以我们也不能就此下结论认为胞浆注射技术是否解决了这些妇女的不孕症问题，或者就认为胞浆注射技术是导致一系列发育障碍的原因。2001年，FDA表示他们对生殖细胞基因疗法具有管理权之后，这项临床实践工作就停止了。
据Wallace介绍，很多线粒体疾病携带者都愿意承担较低的风险，或者较小的副作用，不然她们就只能生下一个同样患病的孩子了。不过他也表示，从整个社会的角度来衡量风险收益比，结果会不一样，“我们很难在其中找到一个平衡点。”  Wallace这样总结道。
原文检索：
Gretchen Vogel. FDA Considers Trials of 'Three-Parent Embryos'. Science 21  February 2014; DOI: 10.1126/science.343.6173.827

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